Over de Proton, eerste Nederlandse MRI (1973 - 1983)

Op dat moment was Locher al 7 jaar met dit project bezig. Hij moest toen nog wel 10 maanden wachten voordat de eerste plaatjes daadwerkelijk gemaakt konden worden. Dat de toepassing van die plaatjes - alleen al in Nederland meer dan 900.000+ medische onderzoeken per jaar - kon hij zich toen nog helemaal niet voorstellen.

Aanleiding

Rob Locher was in 1962 gepromoveerd op een paramagnetisch  onderwerp uit kernspinresonantie - ook wel nucleaire magnetische resonantie, NMR - bij de Leidse prof CJ Gorter. Gorter was een pionier op dit gebied, die in 1936 als een van de eersten het verschijnsel van paramagnetische relaxatie bij verschillende zouten had beschreven,  maar had het echter experimenteel niet kunnen aantonen. Locher werkte sinds 1964 bij het Natuurkundig Laboratorium - in de wandeling het NatLab genoemd -  van Philips in Eindhoven als vaste stof NMR specialist.

In een artikel uit 1971 had de Amerikaanse medicus Raymond Damadian het belang gelegd op het nut van het meten van kernspinresonantie parameters in het menselijk lichaam.  Deze parameters - specifiek protonen spins -  konden bijdragen tot het stellen van de diagnose bij afwijkingen in weefsel: kwaadaardige tumoren versus gezond weefsel. Ook zouden contouren van inwendige organen beter gezien kunnen  worden. 

Damadian dacht daarbij aan z.g.n. punt-voor-punt metingen, om zo contouren of afbeeldingen te maken. Echter, vanwege een lage signaal-ruis verhouding van deze parameters duurt het uitvoeren van deze metingen heel erg lang. Daardoor is het oplossend vermogen gering en is de beeldvorming derhalve beperkt.

In 1973 kreeg Locher via een van de NatLab directeuren een artikel uit het blad Nature van de Amerikaanse chemicus P. Lauterbur over beeldvorming bij NMR onder ogen - beeldvorming bij NMR heet tegenwoordig (N)MR Imaging, ofwel MRI.

Locher’s belangstelling werd onmiddellijk door het artikel gewekt, vooral omdat het een nadrukkelijke verbetering ten opzichte van Damadian’s methode bood. 

Lauterbur beschreef in anderhalve bladzijde hoe hij - door herhaalde 2D metingen uit te voeren - een object in 3D kon reconstrueren. Lauterbur noemde als mogelijke toepassing van zijn werk de in vivo studie van kwaadaardige tumoren. Bij deze tumoren zijn kernspinresonantie-tijden van protonen veel langer dan die bij overeenkomstig gezond weefsel. 

Jaren later, in 2003, ontving Lauterbur - samen met de Engelsman Peter Mansfield - de Nobelprijs voor zijn aandeel op het gebied van beeldvorming.

Met hulp van een NMR spectrometer en een capillair buisje, ingeklemd in een 12 inch magneet, begon Locher samen met zijn assistent Lieuwe de Vries, de benodigde software te bouwen en diverse experimenten uit te voeren. Na talrijke pogingen kon Locher - middels herhaalde 1D projecties - inderdaad een 2D object reconstrueren. Daarmee kon Locher met zijn metingen zichzelf overtuigen dat Lauterbur’s ideeën inderdaad werkten. 

Locher: “..het is voornamelijk mijn keuze geweest om vanaf 1974 geleidelijk meer en meer MRI te gaan bestuderen, waarbij ik het andere NMR werk ging verwaarlozen. Mijn groepsleider en mijn directeur  steunden mij in mijn keuze”. 

Locher zocht - ook buiten het bedrijf - naar anderen met kennis en ervaring op het gebied van beeldvorming. Zo ging hij in 1974 onder meer naar een bijeenkomst op Nottingham University, waar hij Lauterbur ontmoette die daar op bezoek was.

Op een interne Philips bijeenkomst in 1975 demonstreerde Locher verdere resultaten van zijn beeldvormende experimenten.  Locher zag  mogelijkheden waarbij kernspin beeldvorming een interessant nieuw gereedschap  bij het onderzoek  van het levende menselijke lichaam kon worden. Deze methode zou -  zeker vergeleken met röntgenstraling - grote voordelen kunnen hebben.

Langzamerhand ontstond er meer belangstelling voor het werk dat Locher en de Vries deden.

Meer mensen

In het begin 1977 - de Vries was al vertrokken - zag Locher het niet langer zitten om verder  in zijn eentje door te gaan. Hij zocht daarom ondersteuning voor zijn activiteiten. Dezelfde mensen die Locher in 1974 hadden gesteund, zagen inmiddels ook in dat MRI wel eens een belangrijke mogelijkheid zou kunnen gaan worden voor Philips Medical Systems. Het NatLab wilde in principe wel de menskracht leveren, maar alleen als Medical Systems de drijvende factor zou willen zijn voor zowel de financiën als ondernemingszin.

Beide groepen kwamen tot de conclusie dat Locher’s activiteiten inderdaad meer aandacht verdiende. Daarom werd er in Juli 1977 een studiegroep opgezet, die een onderzoeksvoorstel voor een 'whole body NMR Imaging' apparaat zou ontwikkelen. Naast Locher zou het team bestaan uit André Luiten van Medical Systems en iemand van het laboratorium uit Hamburg. Luiten - die binnen Medical Systems sinds 1974 als een soort technologie waakhond optrad, nadat het bedrijf in eerste instantie de computertomografie boot gemist had - werd leider voor dit project.  

Een van de eerste activiteiten die Locher te doen had, was zijn mede groepsleden uitgebreid over het ‘hoe en wat’ van NMR te onderwijzen. Vervolgens ging het team op bezoek bij diverse universitaire NMR onderzoeksgroepen. Locher: ”.. het was een mooie tijd, omdat we in essentie alle onderzoekers van MRI over de hele wereld konden bezoeken. Het wereldje was nog overzichtelijk”. Ze begonnen met de University of Nottingham bij de groepen van Raymond Andrew en van Peter Mansfield, daarna bij de groep van de universiteit in Aberdeen. In Amerika bezochten ze Lauterbur, State University New York, wiens artikel uit 1973 Locher zo gestimuleerd had. Andere gerenommeerde groepen die het team zag waren de National Institutes of Health, Mayo Clinic, John Hopkins University en Purdue University. Bij een bezoek aan Raymond Damadian, State University New York, kregen de mensen weinig te zien of te horen, wellicht omdat Damadian het Philips bezoek als ’industriële spionage’ beschouwde.  

Bij terugkomst in Januari 1978 stelde het team aan de Philips directie voor om ‘ontwerp en bouw van een experimenteel ‘total body spin imaging system’ te onderzoeken inclusief de mogelijkheden van medische diagnostiek’. 

In het R&D rapport vroeg het team om in 4 stappen (1/ verdere studie,  2/ bouw van apparaat, 3/ experimenteel onderzoek en 4/ medische toepassingen) een bedrag van Hfl 3 miljoen voor een te bouwen MRI apparaat, waar een  mens in moest kunnen passen. 

In het rapport schetsten ze wat ze al wel wisten, inclusief de randvoorwaarden van het apparaat, maar ook wat er nog allemaal uitgezocht moest worden.

Tijdens hun bezoek aan diverse universitaire groepen hadden Locher en Luiten overigens al opgepikt dat de firma Siemens een vergelijkbaar ‘spin imaging’ project zou hebben opgestart. Hoe ver Siemens met dat project stond, was echter niet duidelijk.

De Proton

Op 28 April 1978 was de kogel door de kerk en kon het team onder leiding van André Luiten van start gaan. Het zou een 50/50 project tussen NV Philips Gloeilampenfabriek en Philips Medical Systems worden. De eerste leverde vooral  kennis en menskracht. De laatste zou  het industriële commitment, ervaring en  haar medische inzichten inbrengen. Met de start van het project kwam er ook een nadrukkelijke deadline: resultaten dienden geleverd moeten worden tijdens het Internationale Congress of Radiology in Brussel in Juni 1981.

Het project kreeg de naam ‘Proton’, naar ‘’proton kernspinresonantie’’ de zo  belangrijke component voor deze metingen. Het Proton project groeide gaandeweg uit tot 9 vaste project personen uit diverse vakgebieden. Het apparaat zou gebouwd worden in een lege fabriekshal in Best, dicht bij Eindhoven.

De grote magneet die de mens moest kunnen omvatten, kwam van Bruker Kernspin GmbH, evenals de spectrometer en voedingen. Philips maakte zelf de (x,y,z) gradiëntspoelen, de hoogfrequente excitatie / detectie apparatuur en de patiënten tafel. De computer, die opeenvolgende gradiënten en hoogfrequente pulsen regelt en die meetsignalen vertaalt in beelden, kwam van Data Systems, een Philips divisie in Apeldoorn.

Fig. 1 - Het diagram met de belangrijkste onderdelen van het apparaat. Het hart van de Proton is de ronde magneet, binnenzijde ca. 0.6 m diameter dat in een ruimte van 40x40x30 (cm3) in een deel van de patiënt een zeer homogeen veld produceert.

Daaromheen liggen de (x,y,z) gradiëntspoelen. Een  oscillator exciteert bij herhaling - en vervolgens detecteert - spins in de patiënt via de spoel C. Na verloop van tijd - steeds onder verschillende combinaties gradiënten - heeft de computer voldoende informatie ontvangen om een Fourier transformatie uit te voeren en de resultaten op het scherm zichtbaar te maken.  

De magneet kon uiteindelijk pas in September 1979 geleverd worden. Met een veldsterkte van 0,15 T  was de magneet de grootste en de sterkste van zijn tijd. Het apparaat gebruikte een stroom van 250 A bij een opgenomen vermogen van ca. 60 kW. Het verbruikte dan ook maar liefst 60 liter koeling vloeistof per minuut. 

Onbedoeld bleek de ijzeren versterking van de fabrieksvloer een forse magnetische inhomogeniteit te introduceren. Dat kon uiteindelijk verholpen worden door het hele apparaat op een dikke stapel multiplex te plaatsen.

Fig. 2 - Proton ‘whole body’, vooraanzicht 1.9 x 1.9 m.

Ook andere onverwachte problemen dienden zich aan. Steeds als de magneet  ingeschakeld was, werd deze al snel veel te heet. Toen in- en uitgangen van het koelingscircuit  verplaatst werden, was dat probleem opgelost.

De volgende uitdaging was het door het Proton team ontwikkelde data acquisitiesysteem. In eerste instantie werden zgn Free Induction Decay (FID) signalen gemeten. Echter, het veld was daarvoor te zwak om voldoende betrouwbaar te kunnen meten. Volgens een advies van iemand bij Columbia Presbyterian Medical Center in New York, paste het Proton team een zgn ‘Spin Echo’ methode toe, die een veel groter onderscheidend vermogen tussen ‘water’ en ‘vet’ componenten bood.     

Op 3 December 1980 werden de eerste beelden van een menselijk lichaamsdeel - hoofd van Luiten en daarna dat van Locher - met de Proton gemaakt. De vraag die Locher op  zijn ansichtkaart bijna een vol jaar eerder had gesteld ‘Hebben jullie al een plaatje? was daarmee beantwoord.  Op de kwaliteit van de beelden was natuurlijk nog wel het nodige af te dingen; iedereen - eerste menselijke MRI in Europa - was echter tevreden met wat ze zagen. 

Medische diagnostiek 

Een van de belangrijke vragen die Locher en Luiten in December 1977 in hun projectvoorstel hadden gesteld - toepassingen van klinische, medische diagnostiek-   stond nog open.

Een eerste serie klinische afbeeldingen met de Proton werden in Juli 1981 gemaakt. 

Radiologen en patiënten van Academische Ziekenhuizen uit Leiden, Groningen Amsterdam en Utrecht kwamen per ambulances voor een dagje naar de fabriekshal in Best.  

De 2-dimensionale Fourier Transformatie (2D-FT) beelden werden gemaakt op 30 Juli 1981. De beelden werden publiekelijk getoond op de conferentie van de eerste Society of Magnetic Resonance in Winston-Salem, North Carolina. In hetzelfde jaar werden meer resultaten in een ander congres - Radiological Society of North America - getoond. Daarmee had Proton alle belangrijke project deadlines gehaald. 

3D-FT volumes werden in 1981 ook geïmplementeerd. Met een matrix van 128*128*16 konden heel goede signaal/ruis beelden gerealiseerd. Echter, om alle waarnemingen te doen waren de acquisitie-tijden per beeld veel te lang, meer dan een half uur! Daarom werd de 3D-FT methode in 1983 later vervangen door de snellere 2D-FT Multi-slice techniek,  bedacht door Ian Young PhD, Hammersmith Hospital, Londen.  

Tot dan toe waren er met de Proton alleen transversale beelden opgenomen. Op 1 Februari  1982 werden de eerste sagittale beelden gemaakt van de cervicale wervelkolom en van de schedel. Tot grote verrassing van de neuroradiologen leverde de Proton de eerste directe afbeeldingen van syringomyelie in zijn complete uitgebreidheid.

In de loop van 1982 had Philips Medical Systems de levensvatbaarheid van de Proton als een beeldverwerkende methode nadrukkelijk onderkend. Het bedrijf had daarom besloten tot een nieuwe ontwikkeling van alle aspecten van de Proton, waaronder de toepassing van een super-magneet en het computersysteem.

In het midden van 1983 waren er in totaal 173 patiënten door radiologen met de  Proton ’gezien’. De medische toepasbaarheid van spin-beeldvorming was daarbij afdoende bewezen.  Het Proton project was daarmee voorbij.

Fig. 3 - Proton MRI, boven links: transversaal ter hoogte van de ogen, boven rechts: sagittaal door het hoofd, onder links:  lichaams-doorsnede door horizontale deel van dikke darm, onder rechts: 6 cm lager met oa nieren.

In 1983 waren al 15+ bedrijven, die zich op een wereldschaal bezig hielden met de ontwikkeling van MRI. Na het eerste experimentele Proton project volgden er vele generaties MRI’s van diverse producenten. Ook de eerste MRI producten van concurrent Siemens, die eind 1977 al door Locher en Luiten  gespot waren.

Waar patiënten in 1983 nog naar de Proton in Best kwamen, kwamen volgende   generaties patiënten naar MRI’s bij de eerder genoemde academische ziekenhuizen. Later kwamen er steeds meer geavanceerdere MRI’s,  ook bij ‘gewone’ ziekenhuizen. In 2018 vonden er in Nederland meer dan 900.000 onderzoeken plaats in 120+ ziekenhuizen. 

Fig. 4 - PR Locher, Mei 1981

Dr. Pieter Robert Locher overleed op 3 januari 2021 in Leiden. Dankzij zijn dochter mocht ik begin Maart  rondsnuffelen tussen de diverse apparaten en (N)MRI boeken die er nog in zijn overvolle Leidse huis stonden. Een kleine keuze uit Locher’s boeken en meetinstrumenten zijn nu onderdeel van Rijksmuseum Boerhaave. De Proton - als voorbeeld van een waardevol Nederlands wetenschappelijk erfgoed - staat tentoongesteld bij Philips Medical in Best.

Kees Ruitenbeek

Met dank aan Hein Diebels, '25 years of changing how the world looks at MR', Philips 2004